האגודה למלחמה בסרטן - ביטאון לעובדי בריאות בנושא מחלת הסרטן והשלכותיה - גיליון 20 אוקטובר 2014

ביטאון לעובדי בריאות בנושא מחלת הסרטן והשלכותיה במה

שאינן ממוצא אשכנזי, לא קיימים נתונים רבים בנוגע לשיעור המוטציות "הפרטיות", אבל במחקר שנערך ביחידה האונקוגנטית בבית החולים תל השומר (ע"ש שיבא) אותרו מוטציות "פרטיות" בכ %9 מהנשים ממוצא אחר (לא אשכנזי), שהיו בסיכון גבוה לפתח סרטן שד או סרטן שחלה. יש לציין שגם במקרים בהם מתבצעת קביעת רצף של כל בסיס ובסיס בשני הגנים, היא אינה מזהה BRCA1 את כל המוטציות האפשריות בגנים , מאחר ובחלק מהמקרים קיימות BRCA2 ו- מוטציות הנובעות משינויים מבניים בתוך הגן (חוסרים או תוספות) שאינם מתגלים על ידי קביעת רצף. בחלק מהמעבדות בהן מתבצעות בדיקות אלה, נבדקים גם השינויים MLPA המבניים בגנים, בטכניקה הנקראת (Multiplex Ligation - dependent Probe . עד כה אותרו בשיטה זו שינויי )Amplification אצל כמה BRCA1 ,BRCA2 מבנה בגנים משפחות יהודיות (פחות מחמש). BRCA2 ו- BRCA1 יודגש שהמוטציות בגנים מאותרות רק בכ-%03 מהמשפחות שבהן ישנה עדות קלינית לקיומו של סרטן שד מורש. השיעור הזה גבוה בהרבה במשפחות שבהן ישנו שילוב בין סרטן שד וסרטן שחלות, והוא עומד (בחלק מהמקרים) על כ-%58 . לאור זאת, המסקנה המתבקשת היא, שישנם גנים נוספים בהם קיימות מוטציות שונות במשפחות בהן מתגלה סרטן שד מורש, ובמשפחות בהן נמצא סרטן שד וסרטן שחלות העובר אף הוא בתורשה. בודדו BRCA1 BRCA2 יצויין כי מאז שהגנים בשנת 4991 ו-5991, נעשו מחקרים רבים שמטרתם איתור אותם גנים עלומים בהם התרחשו שינויים מבניים והם אלה שגרמו – לפחות בחלק מהמקרים - לסרטן שד משפחתי ולסרטן שד/שחלות מורש-משפחתי. בטבלה מס' 2 (המופיעה בהמשך המאמר) מצוינות כמה מוטציות בחלק מגנים אלה, עליהם דווח בהתייחס לאוכלוסייה היהודית המצויה בסיכון גבוה לפתח סרטן שד או סרטן שחלה. קבוצת הסיכון נבדקה, וממצאי הבדיקות פורסמו בספרות המדעית המקובלת.

בדומה לישראל, גם באוכלוסיות אחרות בעולם, המוטציות בגנים הידועים עד עתה, אינן שכיחות והן מסבירות רק חלק קטן יחסית מהמקרים של סרטן שד משפחתי – תורשתי. חשוב לציין שבטכנולוגיה חדישה הנקראת 'ריצוף של הדור Next Generation Sequencing הבא' - (שיטות בדיקה המספקות אינפורמציה לגבי שינויי רצף בכל הגנים הנבדקים), ניתן לרצף במהירות ובדייקנות, את כל הגנים הידועים הקשורים לנטייה המורשת לפתח סרטן שד ושחלות, בבדיקה אחת. אולם למרות הפיתוח הטכנולוגי המתקדם, קיימת בעיה משמעותית ברמת פענוח תוצאות האנליזה, שמאופיינת בריבוי גנים: חלק מהשינויים הגנטיים המאותרים אינם בעלי משמעות קלינית ברורה. אצל חלק מהם עלולות להיות מוטציות פתוגניות אמיתיות, ובכך להעלות את הסיכון לפתח סרטן, וחלק מהמוטציות שאותרו יכולות להיות שינויי רצף נדירים, הקיימים גם באוכלוסייה הכללית ללא קשר לנטייה המורשת לפתח סרטן. שינויים אלה הקרויים שינויי רצף בעלי משמעות לא ברורה )VUS - Of Unknown Significance Variants( - מאותרים בחלק לא מבוטל (עד %51) מהנבדקות בבדיקה הכוללנית. מבחינה קלינית ישנה חשיבות עליונה לבדיקה גנטית על מנת לאתר מהי המוטציה המשפחתית, וזאת מכמה סיבות: • במידה ונשללה מוטציה כלשהי בגנים ובהיסטוריה BRCA1 , BRCA2 ,RAD51C המשפחתית אין נשים שאובחנו כחולות סרטן שד או סרטן שחלות, המסקנה היא שהנשים במשפחה אינן נמצאות בסיכון גבוה לפתח סרטן שחלות. לאור זאת הנשים שעברו בדיקה גנטית שתוצאותיה שליליות כאמור, אינן חייבות לשקול כריתת שחלות המפחיתה באופן משמעותי את הסיכון ללקות בסרטן השחלות. • איתור מוטציה בבנות משפחה שלא חלו, מאפשר כימות אובייקטיבי המבוסס על קיום המוטציה המשפחתית או היעדרה, וזאת על מנת להעריך מי נמצאת בסיכון

היא מצויה בסיכון רגיל לפתח סרטן שד ושחלות. המחקר העכשווי בתחום איתור מוטציות בגנים לא מוכרים העלולים לגרום לסרטן שד או סרטן השחלות, מתמקד במשפחות בהן קיים חשד סביר לקיום רקע מורש לפתח סרטן שד ושחלות, המתבסס על מספר מאפיינים הקיימים באותה משפחה: צבר לא שיגרתי של מקרי סרטן ביותר מדור אחד, גיל אבחנה צעיר יחסית לגיל האבחנה באוכלוסייה הכללית מחד, והיעדר שינוי גנטי חד משמעי מאידך, וכן אבחון של סרטן שד דו- צדדי באותה משפחה. המחקרים בתחום זה התמקדו תחילה בגנים שהנם "גנים מועמדים" (גנים החשודים כקשורים לתהליך הסרטני של השד) שעלולים להיות קשורים בנטייה המורשת לפתח סרטן שד בשל תפקודם הביולוגי, הקשר שלהם לגנים הידועים, או שהם קשורים למסלולי תיקון פגמי ד.נ.א ועוד. החלק הארי של מחקרים אלה, לא הניב את התוצאות המיוחלות ולא אותר גן נוסף כלשהו, שעלול להיות הגורם לנטייה המורשת לפתח סרטן שד ושחלות. במחקרים נוספים שנעשו בשלב מאוחר יותר (אמצע שנות ה-0002), נעשה שימוש בסמנים רבים הפזורים בגנום האנושי, במטרה למצוא בסיס לאזור כרומוזומי מסוים שנמצא בעיקר בקבוצת חולות סרטן שד ושחלות, בהשוואה GWA לנשים בריאות. מחקרים אלה, הקרויים אכן איתרו )Genome-wide Association( כמה אזורים בגנום האנושי הקשורים לנטייה המורשת לפתח סרטן שד, אך הם נותרו בלתי מזוהים. בשנים האחרונות נעשה שימוש הולך בטכנולוגיה המאפשרת לרצף את כל האזורים המקודדים לחלבון בגנום האנושי, ולמעשה לקבוע בכך את הרצף של כל 000,32 הגנים הקיימים בגנום האנושי. במחקר שנערך ביחידה האונקוגנטית בשיבא וכלל קבוצה גדולה של נשים המצויות בסיכון גבוה לפתח סרטן שד, לא אותרו מוטציות פתוגניות כלשהן, באף אחד מהגנים הללו. WES וגובר בטכנולוגיה חדשה בשם מדובר .)Whole Exome Sequencing(

גבוה מאותה משפחה ומי מהנשים במשפחה שנבדקה, אינה נשאית ולכן

32