האגודה למלחמה בסרטן - במה - גיליון מס' 22 - ינואר 2018

התפתחות, מניעה וגילוי מוקדם של סרטן המעי הגס

פנלים מתקדמים לאיתור גנים של סרטן המעי CGC ענבל קדר, יועצת גנטית, ראש תחום האונקו-גנטיקה, מכון רקנטי לגנטיקה, המרכז הרפואי רבין, קמפוס בילינסון, פתח תקווה

תקציר החלו להציף את השוק בדיקות 2012 מאז שנת מסחריות של פנלים לריצוף גנים בתחום הסרטן, וכיום הן משמשות כלי להערכת ש. הפנלים המורחבים ָ סיכונים בסרטן מוּר next מבוססים על שיטת ריצוף הדור הבא ( ) או ריצוף generation sequencing - NGS ) של parallel sequencing - PS במקביל ( מספר גנים בו זמנית. בבדיקות הפנלים טמונים הבטחות ואתגרים בהיבט של עלות-תועלת: למידע הרב המופק מהן פוטנציאל גבוה לטיפול מכוון במהירות גבוהה מבעבר ובעלות נמוכה יותר. במקביל, פיענוח התוצאות הינו תהליך מורכב. במאמר זה נסקור את היתרונות והחסרונות של שימוש בפנלים. מבוא זיהוי הגורם הגנטי יכול לסייע בהפחתת התחלואה והתמותה על ידי בחירת טיפולים ממוקדים, התערבות כירורגית ומעקבים ]. איתור הגורם הגנטי מסייע 1[ מתאימים ליעילות המעקבים ואיתור קרובי משפחה בסיכון. התסמונת הגנטית השכיחה הקשורה בסרטן Lynch המעי הגס היא תסמונת לינץ' ( מהמקרים 5-3%- ), המהווה כ syndrome - LS של סרטן המעי הגס. התסמונת נגרמת ממוטציה באחד מהגנים הקשורים בתיקון נזקי ) ומתאפיינת mismatch repair - MMR דנ"א ( בסיכון גבוה לחלות בסרטן המעי הגס, הרחם, .]2[ השחלות, דרכי העיכול, דרכי השתן ועוד תסמונות גנטיות אחרות הקשורות בנטייה לחלות בסרטן המעי הגס הן: • Familial פוליפוזיס אדנומטוטי משפחתי ( ) adenomatous polyposis – FAP • MUTYH תסמונתפוליפוזיסעלרקעמוטציהבגן ) MUTYH-associated polyposis – MAP (

בגנטיקה. הפנלים כוללים גנים בעלי סיכון גבוה לחלות במחלה, לצד גנים בעלי סיכון בינוני, ולעיתים אפילו בעלי סיכון נמוך לחלות. ישנם גנים שלא ידוע מהו הסיכון שלהם לגרום למחלה ואין עבורם הנחיות ברורות להמשך מעקב או טיפול. כמו כן, תשובות רבות כוללות ) אשר משמעותם אינה ברורה variants שינויים ) .) variants of unknown significance - VUS ( קורה שהמידע הקיים נכון להיום על גן ספציפי הוא חלקי, ודרושים מחקרים נוספים לצורך הבהרה. מצב זה עלול לגרום לחרדה אצל הנבדקים, ולמעקבים וניתוחים מיותרים. לשם כך דרוש ייעוץ גנטי ודיון על יתרונות ומגבלות הפנלים, על מנת שהנבדק והרופא המטפל יקבלו החלטה מושכלת. למרות העלייה בשימוש בבדיקות פנלים לצורך קבלת החלטות טיפול או סיוע בייעוץ )92-70%( גנטי, עדיין יש שיעור גבוה יחסית של תשובות שליליות, כלומר היעדר איתורן ]. ייתכן כי נבדקים הם 5[ של מוטציות כלשהן נשאים למוטציות מחוץ לאזור הכלול בפנל או בגן שטרם זוהה, וכי הוא מצוי רק בחלק ובסוג מסוים מתאי הגוף – מצב נדיר הקרוי מוזאיקה. במקרים שהתחושה היא שיש תסמונת גנטית והפנלים שבוצעו לא איתרו את הבעיה, אנו ממליצים על בדיקות מתקדמות יותר, כגון ריצוף אקסומיות או ריצוף גנומי – בדיקות אשר מכסות אזורים גנטיים אחרים על מנת לנסות לאתר את הגורם הגנטי. תשובות של פנלים מחקר הציע שיטה של דיווח 2008 בשנת וסיווג תשובות של ריצופי גנים ובהמשך יישום לתשובות של פנלים. השיטה מסייעת להבין את המשמעות הקלינית של השינוי או המוטציה .]4[ והצורך במחקרים עתידיים

• ) PJS תסמונת פוץ-יגר ( Peutz-Jeghers syndrome - • PTEN תסמונת פוליפוזיס המרטוטית ( , hamartoma tumor syndrome – PHTS ,) Cowden syndrome או בשמה האחר Juvenile תסמונת פוליפוזיס נעורים ( ) polyposis syndrome - JPS עד לאחרונה השיטה המקובלת לבירור גנטי הייתה זיהוין של המשפחות בסיכון בהתאם לקריטריונים הספציפיים של אותה תסמונת, בירור גנטי לאיתור הגן החשוד וייעוץ גנטי בהתאם לתוצאות. לאחרונה אנו עוברים לשימוש בפנלים מתקדמים. יתרונות השימוש בפנלים היתרונות בשימוש בפנלים הם חיסכון בזמן שבועות), עלות 4-3 (תשובה מתקבלת לרוב בתוך מול תועלת וסיכוי גדול יותר לגלות את הגורם הגנטי למחלה. יתרון נוסף הוא איתור נשאות של גן בלתי צפוי לאותם אנשים עם פנוטיפ לא ספציפי ( לדוגמה - איתור נשאות למוטציה במשפחות לא חשודות לתסמונת לי TP53 בגן ], איתור מוטציות בגן 3[ ) Li-Fraumeni פראומני ( ועוד. במקרים של תמונה קלינית STK11 , MUTYH לא ספציפית, לפנלים יש תפקיד חשוב בהערכת סיכון לסרטן. משפחות רבות לא היו מאותרות אילו היו עושים להן בירור גנטי בשיטת גן יחיד. הפנלים מאתרים מוטציות פתוגניות או החשודות כפתוגניות, ובכך הם מספקים תמונה רחבה של .]4[ הגורמים הגנטיים בסרטן מורש חסרונות השימוש בפנלים למרות הפוטנציאל לאיתור מוטציות חדשות בגנים, השימוש הנרחב כיום בפנלים גם מעורר דאגות רבות בשל המורכבות של פיענוח ( bioinformatics התשובות (ביואינפורמטיקה - בידי אנשי מקצוע, בעיקר אלו העוסקים

61