האגודה למלחמה בסרטן - במה - גיליון מס' 22 - ינואר 2018

הטיפול הסיסטמי בסרטן מעי גס גרורתי

שונים, כגון ומורפניב BRAF מעכבי + EGFR ,*) Zelboraf ® - ® (זלבורף Vemurafenib - או בשילוב הנ"ל עם עיכוב מסלולים תוך . קיימים MEK תאיים נוספים, כגון דרך מעכבי מחקרים רבים הבודקים את התשלובות ]. הבדיקה מבוצעת 4[ השונות לתת קבוצה זו באופן שגרתי במקומות רבים בעולם, אך אינה כלולה בסל שירותי הבריאות בישראל. MSI-H / MMR ) משמעו microsatellite instability ( MSI קיום קיום רצפים החוזרים על עצמם בתדירות גבוהה לאורך דנ"א הגידול. החזרות גורמות למוטציות רבות. כאשר קיימות חזרות, MSI-H) high microsatellite הגידול נחשב ), וכאשר הן לא נמצאות, הגידול instable ). קיום microsatellite stable ( MSS נחשב הרצפים הינו למעשה סמן לפגיעה בחלבוני mismatch repair proteins) תיקון הדנ"א - PCR ) ולכן פגיעה זו ניתן לבדוק על ידי MMR ), ברמת הדנ"א Polymerase Chain Reaction ( הגידולי או ברמת ביטוי החלבונים באמצעות אימונוהיסטוכימיה. מגידולי המעי הגס מתפתחים על 15%- כ רקע פגיעה זו במנגנון תיקון הדנ"א. הפגיעה יכולה להיות אקראית או תורשתית המקושרת Hereditary non-polyposis לתסמונת לינץ' ( ). באוכלוסיית סרטן colon cancer - HNPCC המעי הגס הגרורתי הפגיעה מאותרת מהגידולים. 4-3%- בכ עבודות ראשוניות בקבוצות קטנות של חולים מראות יעילות גבוהה לטיפול אימונותרפי Pembrolizumab פמברוליזומאב – PD1 בנוגדי )* וניבולומאב - Keytruda ® - ® (קיטרודה )* או Opdivo ® - ® (אופדיבו Nivolumab Atezolizumab כגון אטזוליזומאב - PD-L1 )* בגידולים Tecentriq ® - ® (טסנטריק במטופלים שמיצו את הקווים MSI-H עם ]. מחקרים נוספים 7-6[ הטיפוליים המקובלים מבוצעים לאישור שילוב האימונותרפיה . MSI-H בשלבי הטיפול השונים בגידולים עם

HER2 המבטאת 3%- תת-אוכלוסייה של כ ומגיבה למניפולציות שונות על מסלול תאי ]. מחקרים אלו עדיין נמצאים בשלבים 8[ זה ראשוניים של איסוף המידע, ועל כן השימוש בביומרקר זה עדיין אינו שגרתי. סיכום ההבנה הגדלה בשינויים הגנטיים והביולוגיים של סרטן המעי הגס והיכולת לאפיין תתי-אוכלוסיות באמצעות הביומרקרים השונים, מאפשרות טיפול טוב ומדויק יותר המותאם באופן אישי לכל מטופל. האפיון של הביומרקרים השונים מומלץ כבר בשלב הראשוני של אבחון מחלה גרורתית. . הרישום הלאומי לסרטן והמרכז הלאומי לבקרת מחלות, 1 משרד הבריאות. סרטן המעי הגס והחלחולת בישראל - . [הודעה לעיתונות]. מתוך: 2017 עדכון הנתונים, מארס https://www.health.gov.il/PublicationsFiles/ ICR_05032017.pdf 2. Van Cutsem E, Cervantes A, Adam R, et al. ESMO consensus guidelines for the management of patients with metastatic colorectal cancer. Ann Oncol. 2016 Aug;27(8):1386-422. Epub 2016 Jul 5. 3. Aprile G, Macerelli M, De Maglio G, et al. The relevance of BRAF and extended RAS mutational analyses for metastatic colorectal cancer patients. OA Mol Oncol. 2013 Dec 25;1(1):7-15. 4. Abdel-Rahman O. Targeting BRAF aberrations in advanced colorectal carcinoma: from bench to bedside. Future Oncol. 2016 Jan;12(1):25-30. Epub 2015 Nov 30. 5. Overman MJ, McDermott R, Leach JL, et al. Nivolumab in patients with metastatic DNA mismatch repair-deficient or microsatellite instability-high colorectal cancer (CheckMate 142): an open-label, multicentre, phase 2 study. Lancet Oncol. 2017 Sep;18(9):1182-91. Epub 2017 Jul 19. 6. Diaz LA, Marabelle A, Delord JP, et al. Pembrolizumab therapy for microsatellite instability high (MSI-H) colorectal cancer (CRC) and non-CRC. [abstract]. J Clin Oncol. 2017; 35(15_suppl): 3071. 7. Tejpar S, Stintzing S, Ciardiello F, et al. Prognostic and predictive relevance of primary tumor location in patients with RAS wild-type metastatic colorectal cancer. JAMA Oncol. 2017;3(2):194-201. Epub 2016 Oct 10. 8. Sartore-Bianchi A, Trusolino L, Martino C, et al. Dual-targeted therapy with trastuzumab and lapatinib in treatment-refractory, KRAS codon 12/13 wild-type, HER2-positive metastatic colorectal cancer (HERACLES): a proof-of-concept, multicentre, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2016 Jun;17(6):738-46. Epub 2016 Apr 20. רשימת ספרות

נכנסת לשימוש MSI בארצות רבות בדיקת קבוע בחולי סרטן מעי גס גרורתי. הבדיקה עדיין אינה כלולה בסל שירותי הבריאות בישראל לאינדיקציה זו, אך מבוצעת כחלק מהבירור הגנטי במטופלים הנחשדים לתסמונת לינץ'. ימין ושמאל התפתחות המעי הגס בעובר נובעת משני מקורות שונים - האחד מפתח את המעי הימני, והשני את המעי השמאלי, המתחברים בסופו של דבר לאיבר המשכי אחד. לאחרונה אנו למדים שהמקורות השונים גורמים להתפתחות סוגי סרטן מעי גס בעלי מאפיינים מולקולריים שונים, ועל כן בעלי התנהגות שונה, כולל תגובה שונה לטיפולים. גידולים בצד שמאל של המעי המתפתחים ) הם בעלי פרוגנוזה hindgut מהמעי האחורי ( טובה יותר ומגיבים טוב יותר לטיפולים במעי שמאלי נראית RAS-WT השונים. בגידולי עדיפות להתחיל טיפול קו ראשון בתשלובת . גידולים ימניים המתפתחים EGFR עם נוגדי ) הם בעלי פרוגנוזה midgut מהמעי האמצעי ( גרועה יותר, עם שכיחות גבוהה יותר של . בגידולים אלו, גם כאשר MSI-H ו- BRAFm אין עדיפות להתחלת טיפול RAS-WT הם וניתן להתחיל EGFR בתשלובת עם נוגדי .]7[ טיפולים בתשלובות עם בווציזומאב הצד במעי ממנו התפתח הגידול מהווה למעשה ביומרקר עקיף למדדים ביולוגיים רבים, והוא חלק מהשיקולים לקביעת התשלובת לטיפול בקו ראשון. ) human epidermal growth factor receptor 2 ( מוכר יותר כביומרקר בשד ובקיבה, שם הוכח שביטוי יתר שלו כפי שמתבטא בבדיקה Fluorescent in ( FISH אימונוהיסטוכימית או ב- HER2 ) מנבא תגובה לנוגדי situ hybridization ® (הרצפטין Trastuzumab כגון טרסטוזומאב - )*. ישנן עדויות ראשוניות שתיתכן Herceptin ® - HER2 HER2 אמפליפיקציה של הרצפטור ל-

* או תרופות המכילות חומר פעיל דומה בעלות שמות מסחריים אחרים.

99