האגודה למלחמה בסרטן - ביטאון לעובדי בריאות בנושא מחלת הסרטן והשלכותיה - גיליון 20 אוקטובר 2014

אונקולוגיה

האגודה למלחמה בסרטן בישראל (ע"ר)

ומחקרים, מרביתם רטרוספקטיביים, שבדקו את ההבדל בין הטיפולים השונים והתגובה להם, בשתי הקבוצות הללו. להלן הממצאים העולים מהם: גידולים שאובחנו רגישות לטיפול הכימי - רגישים יותר לטיפול כימי. BRCA בנשאיות ניתן ללמוד זאת ממספר עבודות, בעיקר אלו אשר השוו את שיעור הנשים שהשיגו רמיסיה פתולוגית מלאה ) PCR – Pathologic Complete Response( לטיפול טרום ניתוחי. דוגמה לכך מהווה Arun המחקר שבוצע על ידי החוקר ובו נעשתה השוואה בין שתי M.D . Anderson בנשאיות PCR האוכלוסיות, ומצאו כי שיעור ה- עמד על %64, בעוד שבקרב חולות BRCA1 שאינן נשאיות הוא עמד על %22 בלבד [6]. מחקרים דומים מאשרים את הרגישות הגבוהה של גידולי נשאיות לטיפול כימי, שבדק Narod לדוגמה עבודתו של החוקר נשאיות עם סרטן שד בשלב ראשון. חלק מהן טופלו בכימותרפיה וחלקן לא. נמצא כי לנשים שטופלו באמצעות כימותרפיה היתה תוחלת חיים טובה יותר: אחוז הנשים שטופלו , ולא שרדו, BRCA בכימותרפיה, כולן נשאיות עמד על %9.7 בלבד, לעומת %8.81 שלא ) P =0.002( קבלו טיפול כימי ונפטרו מהמחלה .]9[ גידולי נשאיות רגישות לתרכובות פלטינום - רגישים במיוחד לתרכובות פלטינום, בשל הבסיס המולקולארי שלהם: החלבונים – נדרשים כאמור לתקן BRCA2 ו- BRCA1 מוטציות בגנים הללו DNA נזק דו-גדילי ב- מובילות לאינאקטיבציה (השתקה) של DNA החלבונים, ובכך גורמים לפגם בתיקון ה- במנגנון הרקומבינציה ההומולוגית. הפלטינום יוצר קישור צולב תוך-גדילי . תיקון לקישור )Interstrand Cross-Links( זה יכול להתבצע באמצעות מנגנון הרקומבינציה ההומולוגי. אצל נשאיות מנגנון זה אינו מתפקד, וכתוצאה מכך התא הסרטני מת - עובדה זו מסבירה את הרגישות הגבוהה של גידולי שד בנשאיות לפלטינום, ולתרופות כימותרפיות נוספות

גבוה לפתח סרטן פעם נוספת לאחר סיום הכימותרפיה הסטנדרטית [11,01].

העובדות באופן דומה, כמו למשל התרופה CMF-MitomycinCyclophosphamide/MTX/5FU [7,8, 9]. יעילות השימוש בפלטינום בגידולים , הודגמה בעבודה BRCA1 סרטניים בנשאיות פרוספקטיבית, שבדקה מספר קטן של נשאיות, אשר טופלו בפלטינום כטיפול ניאואדג’ובנטי. התוצאה הראתה רמיסיה בשיעור של %38. )PCR( מלאה Poly (ADP-Ribose) - PARP רגישות למעכבי הנם PARP מעכבים מסוג - Polymer משפחה של חלבונים בעלי תפקיד משמעותי .DNA במנגנון , הוא אנזים מפתח בתיקון שבר PARP האנזים 1- מונעים את PARP . מעכבי DNA חד-גדילי ב- תיקון השבר החד-גדילי, וזה מתפתח לשבר דו-גדילי. כאשר קיים פגם בתיקון ,BRCA בנשאיות תוביל PARP שבר דו-גדילי, חשיפה למעכבי למות התא הסרטני, ומכאן הרגישות הגבוהה , BRCA של גידולים סרטניים בנשאיות 2/1 [01]. מעכבים אלו התגלו PARP למעכבי כיעילים גם בגידולים בשחלה בנשאיות, וכן בגידולים אחרים בנשאי המוטציה. מחקרים שבדקו את השפעת השימוש בחולות סרטן שד נשאיות PARP במעכבי ) הראו תוצאות II (פורסמו בפאזה BRCA מבטיחות: בקבוצה של נשאיות עם סרטן שד גרורתי שנחשפו למספר רב של קווי טיפול כימי קודם לכן, עמד שיעור התגובה החיובית , על כ-%14. LAPARIB מסוג PARP למעכבי ) III כיום נערכים מספר מחקרים (בפאזה שונים, כאשר מתבצעת PARP עם תכשירי רנדומיזציה (הקצאה אקראית) בין טיפול כתרופה בודדת, PARP באמצעות מעכב - לבין טיפול סטנדרטי. כמו כן פורסמו מחקרים נוספים, בקבוצות קטנות יותר, אשר הדגימו השונים PARP את יעילות הטיפול במעכבי בנשאיות עם סרטן שד מתקדם. מסוג PARP במקביל, נערכים ניסויים במעכב בנשאיות בשלבי )OLAPARIB( אולפאריב מחלה מוקדמים יותר, בין השאר במסגרת טיפול ניאו-אדג’ובנטי, וכן כטיפול משלים בסרטן שד מוקדם, בנשים שנמצאות בסיכון

סיכום הטיפול בחולות סרטן שד עם מוטציה בגנים צריך להיות מותאם למצב האשה, BRCA1/2 שלב המחלה ומאפייני הגידול. במקרים בהם מדובר בשלב ראשוני של המחלה, על הרופאים המטפלים לקחת בחשבון את הסיכון העתידי לגידולים נוספים, בבואם לדון עם המטופלת על הטיפולים האופציונאליים. בהתייחס לטיפול הסיסטמי הניתן לחולות, מתברר פעם נוספת, כי התגובה לסוגי הטיפולים, שונה אצל חולות שאינן נשאיות, מאשר אצל חולות נשאיות. לאור זאת, יתכן כי בעתיד הקרוב גורם הנשאות יילקח בחשבון, ובהתאם לכך אחת מדרכי הטיפול המומלצות, , ובתרכובות PARP תתבסס על שימוש במעכבי פלטינום. 1. Pierce LJ, et al. Ten-year multi-institutional results of breast-conserving surgery and radiotherapy in BRCA1/2-associated stage I/II breast cancer. J Clin Oncol. 2006 Jun 1;24(16):2437-43. 2. Lakhani SR, et al. The pathology of familial breast cancer: predictive value of immunohistochemical markers estrogen receptor, progesterone receptor, HER-2, and p53 in patients with mutations in BRCA1 and BRCA2 J Clin Oncol. 2002 May 1;20(9):2310-8. 3. Rennert G, et al. Clinical outcomes of breast cancer in carriers of BRCA1 and BRCA2 mutations. N Engl J Med. 2007 Jul;357(2):115-23. 4. Goodwin PJ, et al. Breast cancer prognosis in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers: an international Prospective Breast Cancer Family Registry population- based cohort study, J Clin Oncol. 2012 Jan 1;30(1):19-26. 5. Huzarski T, et al. Ten-Year survival in patients with BRCA1-negative and BRCA1-positive breast cancer, J Clin Oncol. 2013 Sep 10;31(26):3191-6. 6. Arun B, et al. Response to neoadjuvant systemic therapy for breast cancer in BRCA mutation carriers and noncarriers: a single-institution experience. J Clin Oncol. 2011 Oct 1;29(28):3739-46. 7. Byrski T, et al. Results of a phase II open-label, non- randomized trial of cisplatin chemotherapy in patients with BRCA1-positive metastatic breast cancer. Breast Cancer Res. 2012 Jul 20;14(4):R110. 8. Turner NC, Tutt AN. Platinum chemotherapy for BRCA1-related breast cancer: do we need more evidence? Breast Cancer Res. 2012 Nov 13;14(6):115. 9. Narod SA, et al. Should all BRCA1 mutation carriers with stage I breast cancer receive chemotherapy? Breast Cancer Res Treat. 2013 Feb;138(1):273-9. 10. Farmer H, et al. Targeting the DNA repair defect in BRCA mutant cells as a therapeutic strategy. Nature. 2005 Apr 14;434(7035). 11. Tutt A, et al. Oral poly(ADP-ribose) polymerase inhibitor olaparib in patients with BRCA1 or BRCA2 mutations and advanced breast cancer: a proof-of- concept trial. Lancet. 2010 Jul 24;376(9737):235-44. רשימת ספרות

127