האגודה למלחמה בסרטן - ביטאון לעובדי בריאות בנושא מחלת הסרטן והשלכותיה - גיליון 20 אוקטובר 2014

ביטאון לעובדי בריאות בנושא מחלת הסרטן והשלכותיה במה

גם בתאים הסרטניים, רמות האסטרוגן היו גבוהות יותר מאשר בתאים הלא ממאירים הסמוכים לגידול [4]. ניתן להבין תופעה זו באמצעות התחקות אחר מקורות האסטרוגן בתאי סרטן השד הנובעים מייצור עצמי של אותם תאים. אצל האשה הפוסט-מנופאוזלית ישנם שני מקורות המייצרים אנדרוגנים: טסטוסטרון, המיוצר בשחלות המנופאוזליות מתאי הטקה , והאדרנל המייצר דהידרו- LH תחת גירוי . אנדרוגנים )DHEA( אפי-אנדרוסטרון אצטט אלו נקלטים באופן אקטיבי על ידי תאי השד, דרך מנגנון אנזימטי של ארומטאז בתחילה, וסולפטאז לאחר מכן, הופכים האנדרוגנים , הפועל על רצפטורי )E1S( לאסטרון סולפאט האסטרוגן בתאי השד הסרטניים ומאיץ את תהליך הפרוליפרציה ואת קצב חלוקתם [5].

במרבית גידולי השד בהן מעורבות צינוריות השד, יהיו קולטנים לאסטרוגן, ובחלקם יהיו גם קולטנים לפרוגסטרון. בגידולים לובולריים ישנם בעיקר קולטנים לפרוגסטרון. נמצא שתאי שד המבטאים קולטני פרוגסטרון מפרישים חומר פאראקריני הגורם לפרוליפרציה גם של תאים סמוכים בשד שאין להם קולטני פרוגסטרון. חומר פאראקריני זה RANKL שבודד לפני כשלוש שנים - מכונה ( Receptor Activator of NF - κβ Ligand ) Transforming Growth( TGF- β ושייך לקבוצת . לחומר זה המצוי בבלוטות הלימפה, )Factor בתימוס, בעצם, בשד ועוד, ביטוי נרחב מאד בתאי סרטן שד [9]. מפעיל את הקולטן RANKL נוסף על כך, ה- וגורם לדיפרנציאציה של מאקרופאגים RANK בפלסמה לאוסטאוקלאסטים פעילים ה”מעכלים” את העצם ומפנים מקום לתאי גידול, הן מהשד והן מהפרוסטטה, להתפשטות וחדירה לתוך העצם [01]. מפעילים MPA הפרוגסטרון, ובמיוחד ה- מערכת זו, בעיקר כאשר תאי סרטן השד חיוביים לקולטני פרוגסטרון. מערכת זו נתפסת כיום כמקשרת ברמה המולקולרית, בין פרוגסטינים ובין תהליכים סרטניים אפיתליאליים בשד. עיכוב של מערכת זו על )Denosumab( ידי תרופה המכונה דנוסומאב הוכח כטיפול יעיל מאד בסרטן השד, סרטן הפרוסטטה וכן בסרטן גרורתי לעצמות [11]. מבחינה ביולוגית, כדי שתא סרטני יתנתק מהגידול המרכזי, עליו לעבור טרנספורמציה: התא עוקף את הממברנה הבסיסית של כלי הדם ודרכי הלימפה מבלי לפגוע בשלמותם, יוצא מהם ו”נשתל" במקום מרוחק יותר, וכך נוצרות גרורות. בתהליך זה הציטופלזמה משתנה, נוצרים סיבים של מיוזין ואקטין ואז Lamellipodia ו- Filopedia היוצרים (בתנועות המזכירות תנועות אמבה) הסיבים הללו מתארכים, מוצאים את החללים בין תאי הממברנה הבסיסית, ועוברים דרכם. הליך זה משנה את מבנה התא כולו. אחד המחקרים בהקשר של פרוגסטטיבים ותאי סרטן השד, ממנו ניתן ללמוד רבות,

באמצעות עירוי לנשים עם סרטן שד גרורתי, עזר במידה מסוימת. עובדה זו תואמת את הממצא של מחקר בריאות הנשים: בקרב נשים ללא רחם, שטופלו באסטרוגן בלבד כטיפול הורמונלי תחליפי, ללא פרוגסטרון, נמצאה ירידה של %43 בהיארעות סרטן השד. תופעה זו אומתה במחקר רחב היקף בקליפורניה, המכונה מחקר המורות, שם נעשה מעקב במשך 11 שנים אחרי נשים המקבלות טיפול באסטרוגן בלבד, ונמצאה ירידה משמעותית במקרי סרטן השד (והקולון), לעומת קבוצת הביקורת [7]. מכאן ניתן להסיק כי לאסטרוגן אפקט הגנתי מפני סרטן שד (וסרטן המעי). תפקיד הפרוגסטרון בסרטן השד כאמור, למרבית סרטני השד ישנם גם קולטנים לפרוגסטרון, מכאן שגם להורמון זה תפקיד בהתפתחות סרטן השד. מחקרים רבים ניסו לבדוק את השפעת הפרוגסטרון על הסיכון להיווצרות סרטן שד, אולם מסתבר שקיימת בעיה אמיתית לחקור את השפעת הפרוגסטרון, היות שישנם כיום למעלה מעשרים סוגים שונים של תכשירים פרוגסטטיביים הנמצאים בשימוש, וככל הנראה אין להם אפקט אחיד, ואילו במחקר בריאות הנשים נעשה שימוש אך ורק בתכשיר מדרוקסי פרוגסטרון אצטט שהשימוש בו אינו נפוץ באירופה. ,)MPA( ) E3N( במחקר רחב היקף שנערך בצרפת במשך עשור, התברר כי מרבית הנשים משתמשות בסוגים אחרים של פרוגסטינים, ולא נמצאו אותם הממצאים שתוארו במחקר בריאות הנשים. מחקר זה הראה שפרוגסטינים ממקור צמחי לא העלו את השכיחות של סרטן השד. עוד התברר שכאשר הפרוגסטינים ניתנים לאישה באמצעות ספיגה עורית, השפעתם על התפתחות סרטן השד הייתה קטנה יותר ממתן הטיפול דרך הפה [8]. בתהליך ההתפתחות הפיזיולוגית של השד, האסטרוגן אחראי על התפתחות מערכות ואילו הפרוגסטרון )Ducts( צינורות השד אחראי על ההסתעפויות של אותן צינוריות וכן על המערכת הלובולרית של השד. לכן,

גרף מס. 1 Bulun SE, et al. Aromatase in aging women. Semin Reprod Endocrinol. 1999;17(4):349-58 [6]

גילוי זה הוביל לתפנית חשובה בטיפול בסרטן השד באמצעות תרופות המעכבות את פעילות הארומטאז. כמו כן תולים החוקרים תקוות גדולות בתרופות נוספות המעכבות את הסולפאט ונמצאות בבדיקות קליניות בשלב זה. רמת הארומטאז מושפעת מרמת האסטרוגן בדם. כל עוד מתקיימת פעילות שחלתית היוצרת אסטרוגנים, ישנו דיכוי יחסי של הארומטאז. בתקופת המנופאוזה רמת האסטרוגן יורדת ורמת הארומטאז עולה לינארית וכך גם יצירת האסטרון סולפאט בשד. תופעה זו מסבירה מדוע ישנה עלייה בשכיחות סרטן השד עם הגיל, וכן מדוע מתן אסטרוגן

22