האגודה למלחמה בסרטן - ביטאון לעובדי בריאות בנושא מחלת הסרטן והשלכותיה - גיליון 20 אוקטובר 2014

ביטאון לעובדי בריאות בנושא מחלת הסרטן והשלכותיה במה

האם בכך הגנומיקה מחליפה את הפתולוגיה המסורתית? המחשבה שהגנומיקה יכולה למלא את תפקיד הפתולוגיה, טומנת בחובה תקווה להצלחה מוחלטת של הטיפולים החדשניים בסרטן. אולם, מדובר בתקווה שאינה ריאלית: אף תרופה מהתרופות הספציפיות אינה יעילה עדיין כתרופה עצמאית, וגם היעילות שבהן מהוות תוספות מוצלחות לטיפול הכימותרפי הסטנדרטי, המוכתב על ידי אבחנות פתולוגיות. על מנת לבדוק אם הגנומיקה היא תחליף לפתולוגיה המסורתית או שהיא בגדר תוספת יקרת ערך בלבד, נשווה את המידע המגיע מבדיקה פתולוגית ומאנליזה גנומית, ונבחן את היתרונות והחסרונות של כל גישה. הבדיקה הפתולוגית נעשית על ידי פתולוג מומחה, הרואה את תאי הסרטן, מעריך את השונות ביניהם, ורואה כיצד היא מתבטאת בכל תא ותא, בכל איזור של הגידול הסרטני. הפתולוג בוחן את הצורה המורפולוגית של יחסי הגומלין בין הגידול הסרטני והרקמה סביבו. עם זאת, הבדיקה הפתולוגית נותנת מידע מוגבל מאד: סוג הסרטן לפי מראה התאים, דרגתו, מידת החדירות שלו ומידת התפשטותו. בבדיקת הפתולוג, חסר מידע מולקולרי רב לגבי המולקולות הפעילות בכל גידול וגידול, ורק בחלק מהמקרים ניתן לבדוק בבדיקה פתולוגית אם הרקמה מכילה חלבון יעד לתרופה מסוימת, כשבכל בדיקה נבדק חלבון מסוים אחד בלבד (כדוגמת בדיקה לקולטני בסרטן השד). HER2/neu אסטרוגן ולקולטן במילים אחרות: הבדיקה נותנת מידע מוגבל, שלרובו הגדול, רלוונטיות קלינית בלבד. DNA הבדיקה הגנומית נעשית על ידי הפקת וחלבונים) מתוך גוש של רקמה RNA (וכן סרטנית ואין בה אבחנה בין תאים בודדים. הגוששממנו מופק חומר לבדיקה הגנומית כולל תערובת של תאי סרטן שהשונות ביניהם רבה, רקמת תמך של הגידול הסרטני שכוללת רקמת חיבור, כלי דם ותאי דלקת שאינם סרטניים. בכך, לניתוח הגנומי חולשה עקרונית בהשוואה לניתוח הפתולוגי, המתבטא באובדן המידע המרחבי לגבי תא המקור של כל ממצא גנומי, הואיל והדוגמה מופקת בערבוביה [6-5].

מבחינה קלינית אין זה כך, ולהיפך), את מידת ההטרוגניות של התאים, מידת הצמיחה והנטייה שלו לחודרנות. פרמטרים אלו ניתן לבדוק על ידי בדיקה פשוטה יחסית בעלות מינימלית. על פי תוצאות  הפתולוגית. )Grade( הבדיקה תקבע הדרגה בעידן הפרה גנומי מידע זה הוא בגדר אבחנה המסייעת בהערכת הפרוגנוזה וקביעת הטיפול. הניסיון הרב שנצבר בתחום הפתולוגיה (כ-051 שנה) מסייע לפתולוג לאבחן את המידע הקליני הרלוונטי מהרקמה, לתמצת אותו, ולהעבירו לרופא המטפל. התהליך הסרטני הוא בעיני מומחי הגנומיקה, של DNA תהליך מורכב של שינויים נרכשים ב- התא [3-4]. חלק מהשינויים הכרחיים להקניית התכונות הסרטניות [מכונים ה”נהגים” ] ואילו שינויים רבים אחרים מתרחשים )Drivers( בתא הסרטני ללא תרומה משמעותית מיידית Passenger( להתפתחות התהליך הסרטני . התהליכים העיקריים המאפשרים )Alterations צבירת שינויים בתא ומקנים לו תכונות סרטניות כוללים אי יציבות גנומית והפרעות בתיקון ובהגהה על שכפולו. DNA ה- אנו מבחינים בשני סוגים של שינויים בפעילות גנים שתורמים להתפתחות הסרטן: שינויים מפעילים ושינויים מדכאי פעילות.גנים שהשינויים בהם גורמים להגברת פעילותם ובכך מפעילים את היווצרות הסרטן והתקדמותו מכונים אונקוגנים. גנים שהשינויים בהם גורמים להפחתת פעילותם, ובדרך זו מפעילים את היווצרות הסרטן והתקדמותו, נקראים גנים . )Tumor Suppressor Genes( מדכאי סרטן טכנולוגיות הגנומיקה מאפשרות היום מיפוי של השינויים המולקולריים בכל רקמה סרטנית - בזכות ריצוף מהיר של ביליוני ואנליזה ממוחשבת יעילה של DNA בסיסי  המידע המתקבל. מיפוי זה מאפשר לזהות באופן מסויים את האונקוגנים והגנים מעכבי הסרטן הפועלים ספציפית בכל סוג של סרטן. למרות זאת, התועלת הרפואית שניתן להפיק מכך עדיין מוגבלת מאוד. סוגי המידע הגנומי כוללים ואריאציה של מספר עותקים, רצף בסיסי, טרנסלוקציה, ביטוי, אפיגנטיקה,

פעילות קינאזות, יוביקויטין ועוד. מכאן עולה השאלה מהי דרגת הקדימות שיש לכל אחד מן השינויים הרבים, ובמיוחד כאשר כמות הרקמה הסרטנית מוגבלת. לדוגמה: גם כאשר מתקבל מידע על כל אתרי היעד הידועים, האקסום או הגנום של גידול סרטני בעומק אופטימלי, עדיין של הגידול, )Grade( קשה לקבוע את הדרגה . RNA ללא מידע על ביטוי הגנים או רמת ה- השינויים הגנומיים בעיני מפתחי התרופות, המתרחשים בכל מחלות הסרטן והאפשרות לזהות אונקוגנים (בכלים של מדע הגנומיקה) מהווים כר נרחב לפיתוח תרופות שתוכלנה להשתיק אונקוגנים ספציפיים לסרטן, או לעכב מסלולים מטבוליים ספציפיים לסרטן. תרופות אלו יכולות לפעול רק ברקמות סרטניות המכילות את אונקוגן המטרה של התרופות, והן אינן מכילות אונקוגנים המפעילים מסלולים עוקפים שיבטלו את פעילות התרופה. פיתוח התרופות נמצא בעיצומו ואנו מקווים שיעילותן תהיה גבוהה, ותופעות הלוואי הכרוכות בשימוש בהן תהיינה מעטות. הדוגמה הראשונה, הדרמטית והבולטת לתרופה כזו היא הטראסטוזומאב המוכרת בשמה הרצפטין )Trastuzumab ( . תרופה זו היא למעשה נוגדן )Herceptin ® ( . היא יעילה רק HER2/neu הפועל כנגד הקולטן  באותם מקרי סרטן שד וקיבה בהם יש עודף של חלבון המטרה, דהיינו הנוגדן. במקרים אחרים אין לה ערך והיא אף עלולה להזיק. גנומיקה מול פתולוגיה תרופות ממוקדות מטרה הופכות את הכלים המורפולוגיים בהם משתמש הפתולוג לצורך החלטה על הטיפול, לבלתי מספיקים ובכך האבחנה הניתנת על ידו, הנסמכת רק על מאפיינים מיקרוסקופיים של הגידול, אינה שלמה. הרופא המטפל שרואה במחלת הסרטן אינטגרציה של כל הנתונים המורפולוגיים, הביולוגיים והגנומיים של הרקמה הסרטנית, בשילוב מצבו הכללי של החולה, מצב רוחו וכאביו, אינו יכול להסתמך על האבחנה הפתולוגית לבחירת התרופה. ככל שמגוון התרופות רחב וספציפי יותר, האונקולוג נזקק לעוד ועוד מידע גנומי על כל סוג של סרטן.

66