האגודה למלחמה בסרטן - במה - גיליון מס' 22 - ינואר 2018

ביטאון לעובדי בריאות בנושא מחלת הסרטן והשלכותיה במה

אבחון גנטי של פוליפוזיס אדנומטוטי ) FAP משפחתי ( ניצן שרון שוורצמן, אלינה קורולפ, פרופ‘ משנה קליני חגית בריס-פלדמן מכון גנטי, הקריה הרפואית רמב“ם; הטכניון, מכון טכנולוגי לישראל, חיפה

מבוא פוליפוזיס אדנומטוטי משפחתי

והוא ממוקם על הזרוע הארוכה של כרומוזום אקסונים, 15- ). הגן מורכב מ 5q21-q22 ( 5 מהאזור 75%- מהווה כ 15 כאשר אקסון המקודד לחלבון של הגן ובו מרוכזות רוב המוטציות הידועות, הן המורשות והן מקודד לחלבון שמורכב APC הנרכשות. הגן חומצות אמינו, שקשור למסלול 2,843- מ . Wnt/ β -catenin העברת הסיגנל של ה- החלבון מתפקד כמדכא סרטן באמצעות β - catenin היזון שלילי של פעילות האונקוגן ושמירה על יציבות המיקרוטובולי, התורם .]2[ ליציבות הכרומוזומלית APC אפיון המוטציות בגן ועד היום זוהו יותר 1991- ב APC מאז זיהוי הגן מוטציות שונות בגן זה. רוב המוטציות 1,100- מ הללו גורמות לקטיעת החלבון (מוטציות פסק, חסרים/הכפלות קטנים). במיעוט המקרים ,) missense ) מדובר במוטציות תשנית ( 3%- (כ שמחליפות חומצה אמינית אחת באחרת, מהמקרים מדובר על חסרים/הכפלות 13%- ובכ גדולים שכוללים אקסון אחד או מספר אקסונים של הגן, ובמקרים נדירים יותר גם כל הגן. קיימות שתי מוטציות שמהוות "מוקדים חמים" 15 ). מוטציות אלה ממוקמות באקסון hotspots ( , והן אחראיות 1061- ו 1309 של הגן, בקודונים מהמוטציות הגרמינליות - 11%- ול 17%- ל .]2[ , בהתאמה APC המורשות במשפחה בגן הם FAP מהמקרים של 25%- כאמור, כ כתוצאה ממוטציה חדשה. אחוז נכבד מאותם מקרים חדשים נובעים ממוטציה שנמצאת במצב של פסיפס (מוזאיקה), דהיינו המוטציה

אינה נמצאת בכל התאים בגוף ואינה נובעת משינוי בתאי הנבט אלא ממוטציה סומאטית, ]. לפי 1[ שפוגעת רק בחלק מהתאים בגוף זוהו APC מחקרים עדכניים, מוטציות בגן מהמקרים בהם המופע הקליני 80%- בכ פוליפים 1,000 היה מאופיין בקיום מעל 999-100 מהחולים עם 56%- אדנומטוטיים, בכ מהחולים עם 10%- פוליפים אדנומטוטיים, בכ 5%- פוליפים אדנומטוטיים ובכ 99-20 .]3[ פוליפים אדנומטוטיים 19-10 מהחולים עם קורלציית גנוטיפ-פנוטיפ ישנו שוני בביטוי הקליני-הפנוטיפי בין חולי , הן בהתייחס לכמות הפוליפים, גיל FAP ההופעה ולביטויים מחוץ למעי הגס. הניסיון לבסס קורלציה של גנוטיפ-פנוטיפ הוא בעל חשיבות במתן המלצות מותאמות למעקב, מניעת סרטן והפחתת סיכונים המבוססים על סוג המוטציה שיש למטופל. ישנם שני היבטים מרכזיים בקורלציית :)1 ' גנוטיפ-פנוטיפ (תרשים מס 11. : מידת הפוליפוזיס וגיל הופעת התסמינים מספר רב מאוד של פוליפים (אלפים) וגיל הופעה מוקדם יחסית (בתחילת העשור השני לחיים) קשורים במוטציות בקודונים בקודון hotspot , ובעיקר ב- 1464-1250 . הביטוי הקליני "המוחלש" יותר של 1309 , אשר כולל attenuated FAP , המכונה FAP מס' מצומצם יותר של פוליפים (עשרות) וגיל ), קשור בעיקר 40 הופעה מאוחר יותר (סביב במוטציות המצויות בשתי קצוות הגן או ). שאר אזורי 412-213 (בין הקודונים 9 באקסון

) Familial adenomatous polyposis – FAP ( הינו תסמונת המאופיינת בריבוי פוליפים במעי הגס ובסיכון יתר לממאירות באיבר זה. קיים סיכון יתר לתסמינים נוספים, כפי שמפורט במאמריהם של ד"ר שלומי כהן וד"ר רויטל קריב בגיליון זה. הינה אוטוזומלית דומיננטית, FAP ההורשה של כלומר אין מדובר במחלה הקשורה למין המטופל, ומוטציה בודדת על עותק אחד של הגן, האבהי או האימהי, מספיקה על מנת מתבסס FAP לגרום למחלה. האבחון הגנטי של מוטציה) בגן =( על זיהוי שינוי גנטי גורם מחלה 75%- ). ב Adenomatous polyposis coli ( APC מהמקרים מדובר במוטציה המורשת מאחד מדובר במוטציה חדשה 25%- ההורים, וב ]. לאבחון הגנטי של פוליפוזיס אדנומטוטי 1[ משפחתי יש חשיבות רבה, שכן אבחון כזה בחולה משמעותו בראש ובראשונה אפשרות להתאים פרוטוקול מעקב ומניעה לחולה עצמו, יחד עם אפשרות לזהות בני משפחה נוספים הנשאים לתסמונת, כולל ילדים, לפני הופעת תסמינים קליניים. אבחון מוקדם מאפשר, מחד, התאמת פרוטוקול מעקב מתאים לבני המשפחה שנמצאו נשאים, ומאידך, לפטור ממעקב, שכרוך בבדיקות חודרניות ויקרות, את אלו שלא ירשו את המוטציה המשפחתית. APC הגן משתייך לקבוצת גנים הקרויים "גנים APC ,) tumor suppressor genes מדכאי סרטן" (

44