האגודה למלחמה בסרטן - במה - גיליון מס' 24 - אוגוסט 2021

.]11[ טיפול תרופתי, ואחריו ניתוח שמרני מהחולים צפויים להחלים 80% מאחר שמעל ממחלתם, חשוב מאוד לצמצם את עומס הטיפול ותופעות הלוואי ארוכות הטווח (כולל נזקי כימותרפיה ונזקים אנטומיים ופונקציונליים של ניתוח). ) של 85% קשורה ברוב גדול (מעל IFS EML4- או ETV6-NTRK3 המקרים בהתקה , ובמיעוט המקרים בפגמים סומטיים NTRK3 (התקה/מוטציה/חסר חלקי) המערבים . BRAF ו- NTRK1, MET הם חלבונים NTRK1, NTRK2, NTRK3 מקבוצת טירוזין קינאז רצפטור, בעלי זיקה גבוהה לגורמי גדילה ספציפיים. בתגובה להפעלה על ידי גורמי גדילה הם עוברים הומו-דימריזציה, מועברים מן הממברנה אל תוך התא, ושם פועלים על ידי פוספורילציה של שיירי טירוזין להפעלת מסלולי גדילה, RAS/MEK/ERK הישרדות ופרוליפרציה ( NTRK ). איחוי החלק התוך תאי של PI3k/Akt , גורמת להפעלה ETV6 לגורמי שעתוק דוגמת , ולתהליכים התוך תאיים NTRK קבועה של ה- האונקוגניים הנובעים ממנה. בשנים האחרונות נוספה לאפשרויות הטיפול . NTRK קבוצת תרופות המעכבות את פעולת ה- larotrectinib הן כוללות לרוטרקטיניב – )*, אנטרקטיניב - vitrakvi ® - ® (ויטראקבי *) rozlytrek ® - ® (רוזליטרק entrectinib , FDA - המאושרות לשימוש על ידי ה- , לסטאורטיניב repotrectinib ורפוטרקטיניב - selitrectinib סליטרקטיניב – lestaurtinib ,- ואחרות הנמצאות בשלבי אישור מתקדמים. לרוטרקטיניב היא התרופה הראשונה שאושרה לשימוש בכל גיל לטיפול בגידולים NTRK1, NTK2, הקשורים בהתקה של שיעור התגובה לטיפול זה הוא IFS . ב- NTRK3 , ושיעור תופעות הלוואי המשמעותיות 96% .]12[ 5%- ) קטן מ 4-3 (דרגה בהם נדרש טיפול סיסטמי בנוסף IFS במקרי

בדנ"א מונע קשירה של תוצר הטרנסלוקציה major לאזור ה- FUS-CHOP האונקוגני של הדנ"א, ובהתאם מונע את groove ) promoters הפעולה שלו על המקדמים ( .]10[ fibronectin 1 ו- pentraxin 3 דוגמת עיכוב הפעולה של גורם שעתוק ) הוא מנגנון פעולה transcription factor ( ייחודי בנוף הטיפולים האנטינאופלסטיים, קשורה MLPS והיעילות של טרבקטידין ב- ישירות (לפחות בחלקה) למבנה המולקולרי של הגידול. מספר עבודות הדגימו את היעילות של . באחת מהן נבחן MLPS טרבקטידין ב- טרבקטידין מול טיפול אחיד מבוסס בקבוצת סרקומות הקשורות doxorubicin בהתקה. הניסוי הופסק מבלי שהראה יתרון לאחת הזרועות בשל פרישה גבוהה של חולים, אשר למעשה העידה על יתרון של הטרבקטידין: הסיבה לפרישה בקבוצת הטרבקטידין הייתה הזדמנות לכריתת בקבוצת הטרבקטידין 23.5%( גידול שארי בקבוצת הביקורת), ואילו 16.2% לעומת החלפת טיפול לפני התקדמות הייתה גבוהה יותר בקבוצת הביקורת לעומת קבוצת ). כשליש 17.6% לעומת 24.3%( הטרבקטידין , MLPS מן החולים במחקר זה היו חולים עם והשתייכות לתת-הסוג הזה היוותה גורם .]9[ פרוגנוסטי טוב בעבודה זו . טיפול מכוון לפעילות יתר של גורמי גדילה 2 וטירוזין קינאז בפיברוסרקומה אינפנטילית ) infantile fibrosarcoma - IFS ( ) היא גידול IFS פיברוסרקומה אינפנטילית ( רקמה רכה אופייני לילדות מוקדמת. זהו גידול הרקמה הרכה השכיח ביותר מתחת מן החולים מאובחנים 90%- לגיל שנה, ו הוא כירורגי IFS לפני גיל שנתיים. הטיפול ב- 10%- בעיקר, ופיזור גרורתי אינו שכיח (כ המקרים). אולם בעת האבחנה למעלה ממחצית המקרים אינם ניתנים להסרה כירורגית, וזקוקים לטיפול מולטידיסציפלינרי:

ואימונותרפיה יכולים להינתן באופן מותאם לתת-סוג הגידול. בחלק זה נביא דוגמה לכל אפשרות טיפולית כזאת, ונסביר את התאמתה לתת-הסוג הספציפי. . טיפול כימי בליפוסרקומה מיקסואידית של 1 myxoid round cell - MLPS תאים עגולים ( ) liposarcoma עבודות בגידולי רקמה רכה שבחנו יעילות טיפול כימי קו ראשון מותאם לתת-הסוג ההיסטולוגי מול היעילות של טיפול אחיד בדוקסורוביצין הידרוכלוריד איפוספמיד - doxorubicin hydrochloride ifosfamide (שהוגדר כטיפול קו ראשון סטנדרטי) הראו ככלל יתרון דווקא לטיפול האחיד על פני אלו .]9 ,8[ שנבחרו על פי תת-הסוג ההיסטולוגי היוצא מכלל זה הוא גידול ממקור שומני ליפוסרקומה מיקסואידית של תאים עגולים ), אשר טביעת האצבע המולקולרית MLPS ( , t (12;16)( q 13; p 11) שלו היא הטרנסלוקציה (ולעיתים DDIT3 ו- FUS הגורמת לאיחוי הגנים רחוקות יותר טרנסלוקציה הגורמת לאיחוי .) DDIT3 ו- EWSR1 trabectedin לטרבקטידין - MLPS התגובה של )* (תרופה כימית yondelis ® - ® (יונדליס שהופקה לראשונה ממלפפוני ים) ייחודית לתת-סוג זה מבין גידולי הרקמה הרכה. באותן עבודות בהן הושווה טיפול מותאם לתת-סוג לטיפול אחיד (בקו ראשון) טיפול היה היחיד שהראה MLPS בטרבקטידין ב- .]8[ יעילות זהה לזו של הטיפול האחיד לפעולה האנטי-נאופלסטית של טרבקטידין פנים רבות: הוא מעודד פירוק בפרוטאזום של , ועל ידי כך משרה גם RNA polymerase II שינויים בסביבה האימונולוגית והווסקולרית הקרובה של הגידול, וגם בהפרשת גורמי גדילה וציטוקינים סיסטמית, הוא מעכב , ועל ידי כך חושף NER תיקון דנ"א במנגנון ה- synthetic את התאים ללטאליות סינטטית ( , MLPS ) אולם באופן ייחודי ל- lethality minor groove הקישור של טרבקטידין ל-

* או תרופות המכילות חומר פעיל דומה, בעלות שמות מסחריים אחרים.

17