האגודה למלחמה בסרטן - ביטאון לעובדי בריאות בנושא מחלת הסרטן והשלכותיה - גיליון 20 אוקטובר 2014

קבוצות בסיכון

האגודה למלחמה בסרטן בישראל (ע"ר)

הן נשאיות של אחת המוטציות השכיחות (כך עולה ממחקר שבוצע בארה"ב) [01]. שכיחות המוטציות גבוהה יותר ככל שגיל האבחנה של סרטן השד צעיר יותר - עד %52 בקרב חולות שאובחנו לפני גיל 04, לעומת כ- %5בקרב המאובחנות מעל גיל 05. נתונים דומים נצפים גם בארץ [11]. יצויין כי רוב חולות סרטן השד מאובחנות בגילאים מבוגרים, ולכן מספר הנשאיות המוחלט גבוה מסיבה יותר בקבוצות הגילאים המבוגרים. זו ישנה חשיבות לבירור גנטי לכל אישה שחלתה בסרטן שד (אם היא ממוצא בו ידועות מוטציות), ללא תלות בהיסטוריה המשפחתית או בגיל האבחנה אצלה. בקרב חולות סרטן השחלה ממוצא אשכנזי, כ-%04 הן נשאיות של אחת המוטציות השכיחות [21-31]. זיהוי מוקדם של נשאיות אלה, עשוי לאפשר איתור מוקדם ו/או מניעה של חלק ממקרי סרטן השד, וכן של חלק משמעותי ביותר מסרטן השחלה בארץ. לכן, בדומה לנשים שחלו בסרטן השד, מומלץ לכל אישה עם סרטן שחלה בישראל לבצע בירור גנטי, ללא תלות בגילה ובסיפור המשפחתי שלה. הבירור הגנטי לסרטן שד ושחלה על רקע תורשתי בישראל א. בדיקת מוטציות שכיחות בגנים BRCA2 ו- BRCA 1 מקובל להתחיל את הבירור הגנטי על ידי בדיקת נשאות למוטציות אופייניות למוצא העדתי של האישה. כאמור מוטציות אלו קיימות בעיקר בנשים ממוצא אשכנזי, אך מצויות גם בנשים ממוצא אחר. איגוד הגנטיקאים הרפואיים בישראל פרסם הנחיות בנושא המוטציות המומלצות לבדיקה לכל מוצא. בדיקת מוטציות אופייניות נעשית בטכנולוגיה פשוטה וזולה יחסית, והיא זמינה במעבדות המכונים הגנטיים ובקופות החולים בישראל. ב. בדיקת ריצוף ושינויים מבניים BRCA2 ו- BRCA1 בגנים לפי ההתוויה הקיימת היום, מקובל להציע

לחולות סרטן שד או שחלה, שיש להן סיכון של %01 או יותר, לקיום מוטציה. יתרונות וחסרונות של סריקה מלאה BRCA2 ו– BRCA1 של הגנים היתרון הטמון בסריקה מלאה של גן, נעוץ ביכולת של בדיקה זו לגלות כל שינוי אפשרי באזורים המקודדים לחלבון. החיסרון בביצוע ריצוף של גנים לעומת בדיקת מוטציות ידועות, הוא שייתכן וימצאו שינויים גנטיים שמשמעותם לא ידועה- שינויים אלה נקראים )Variants Of Unknown Significance( בבדיקת VOUS הסיכון למציאת VOUS גן בודד הוא %01-%51. כאשר מתקבלת , ישנה אי ודאות לגבי VOUS תשובה עם ההשלכות של הימצאות שינוי זה מבחינת השפעתו על תפקוד הגן, ולכן קיים קושי במתן יעוץ מעשי לנבדקים ובני משפחתם, על סמך השינוי. ג. פאנלים חדשים לבדיקת הרצף של מספר גנים הקשורים בסרטן השד והשחלה מלבד הגנים שהוזכרו, ישנם גנים נוספים הקשורים לנטייה תורשתית לסרטן השד, שחלקם התגלו בשנים האחרונות (לדוגמה ואחרים), הודות CHEK1, PALB2, RAD50 לטכנולוגיות ריצוף חדשות, הנקראות Next( NGS ריצוף של הדור החדש - , המאפשרות )Generation Sequencing בדיקת רצף של גנים רבים במקביל. כיום ישנן בדיקות הכוללות פאנלים של גנים, הקשורים לנטייה משפחתית לממאירויות שונות. היתרון הבולט בטכנולוגיה זו הוא יכולת הגילוי הנרחבת הטמונה בשימוש בה. מסיבה זו מומלץ למשפחות עם נטייה תורשתית לסרטן, לבצע את הבדיקות שהוזכרו לעיל. החיסרון טמון בפוטנציאל מרובים, מכיוון שלכל בדיקת VOUS למציאת גן הנכלל בפאנל, קיים כאמור סיכון של . כמו כן, חלק VOUS כ-%01-%51 למציאת מהגנים הנכללים בפאנלים הינם גנים בעלי חדירות נמוכה יחסית לסרטן, ולא קיימות עדיין הנחיות קליניות ברורות, לנשאים עם מוטציות בחלק מהגנים הללו. בנוסף,

חידושים בסרטן שד ושחלה תורשתי בישראל:

1. שיפור משמעותי ביכולת הגילוי המוקדם של סרטן השד בנשאיות, עקב כניסת לסל הבריאות MRI בדיקת הסקירה מסוג , וכן BRCA1/2 לנשאיות מוטציה בגנים לנשים אשר להן סיכון מעל %02 להיות נשאיות למוטציה, הנקבע לפי תוכנות לחיזוי סיכון. 2. עלייה ביכולת הזיהוי של נשים הנמצאות בסיכון לסרטן השד והשחלה, בשל 2 טכנולוגיות גנומיות פורצות דרך. א. ריצוף מלא ובדיקת חסרים/הכפלות

. בדיקה זו נכנסה BRCA1/2 בגנים ב-2102 לסל הבריאות, עבור נשים עם סיכון מעל %01 להיות נשאיות למוטציה, הנקבע לפי תוכנות לחיזוי סיכון.

ב. בדיקת פאנלים של גנים רבים הקשורים לנטייה תורשתית לסרטן, באמצעות . בדיקה זו אמנם איננה NGS טכנולוגיית בסל הבריאות כיום, אך ניתן לבצעה.

, BRCA2/BRCA1 סריקה מלאה של הגנים במקרים בהם קיים סיכוי של %01 ומעלה לזיהוי מוטציה כלשהי, שלא נמצאה בבדיקת המוטציות השכיחות לפי מוצא עדתי. סריקה זו כוללת בדיקת רצף וחיפוש אחר שינויים מבניים (חסרים /תוספות). עם זאת, בדיקת רצף אינה מזהה שינויים מבניים המהווים , BRCA1/2 כ-%01-%51 מהמוטציות ב- ובדיקתם דורשת שימוש בשיטות אחרות. ישנן תוכנות חיזוי מקובלות להערכת הסיכוי לזיהוי מוטציה, המתבססות על הסיפור המשפחתי והאישי של הנבדקות, קרי האם קיימת במשפחתן נטייה לפתח גידולים ממאירים [41-61]. יש לציין שאצל אשכנזים, לאחר שלילת המוטציות השכיחות, נותר סיכוי קטן (הנמוך BRCA1 מ-%5), לזיהוי מוטציה אחרת בגנים , ולכן אין התוויה ברורה [17] BRCA2 או לסריקה מלאה במקרים אלה. בדיקת רצף נמצאת כיום בסל הבריאות, והיא מיועדת

25