האגודה למלחמה בסרטן - במה - גיליון מס' 22 - ינואר 2018

ביטאון לעובדי בריאות בנושא מחלת הסרטן והשלכותיה במה

הפתוגנזה של סרטן המעי הגס ד“ר עלז ויינר גסטרואנטרולוגית בכירה ואחראית על מרפאה גסטרוגנטית, המרכז הרפואי הדסה עין כרם

) שאינם יציבים. Microsatellite חוזרים ( בגידולים הללו ניתן למצוא מוטציות מרובות. אם נחזור למטאפורה הקודמת, לפיה הכרומוזום הוא משפט המורכב ממילים, אזי לא חסרות מילים אך MSI בסרטן שבסיסו הוא יש טעויות כתיב רבות. אותן 'טעויות כתיב' מתרחשות כתוצאה מפגיעה במנגנון תיקון דנ"א אשר נמצא DNA בכל תא ותא בגופנו. המנגנון נקרא . תופעה זו MMR או Mismatch Repair מתרחשת כתוצאה ממוטציה או השתקה של ביטוי אחד מהגנים האחראים לתהליך תיקון הדנ"א. מוטציה כזו מתרחשת ברוב המקרים באופן אקראי, כלומר בתאי הגידול עצמם, אך במיעוט המקרים המוטציה הינה תורשתית ומופיעה במסגרת תסמונת לינץ', Hereditary non-polyposis הידועה גם בשם . תסמונת לינץ' הוא הסינדרום colon cancer התורשתי השכיח ביותר הגורם לסרטן המעי .]3[ מהמקרים 3%- הגס, והיא מופיעה בכ בצורה פשטנית מאוד אפשר לומר גם שהנגעים השפירים של שני סוגי סרטן המעי הגס שונים במראה ובפיזור שלהם לאורך הוא בדרך כלל MSS המעי. הנגע הקשור ל- מה שמכונה היום 'אדנומה קונבנציונלית', ונקרא גם אדנומה. לעומת זאת, סרטן מתפתח במרבית המקרים MSI במסלול ה- (. נגע זה serrated מנגע הנקרא פוליפ משונן ( .]4[ וחשיבותו הוכרו רק בשנים האחרונות MSS האדנומות הקונבנציונליות הקשורות ל- מפוזרות לכל אורך המעי הגס ולעיתים קרובות בולטות לחלל המעי, כך שקל לאתר אותן בבדיקת קולונוסקופיה. לעומתן, הפוליפים נמצאים MSI המשוננים הקשורים למסלול ה-

), למשל במטופלים mutator phenotype ( עם תסמונת לינץ'. לכן בתסמונת זו יש צורך במעקב חד-שנתי או דו-שנתי, על מנת למנוע , המוגדר Interval cancer התפתחות של כסרטן מעי גס שמאובחן בזמן שבין בדיקות סריקה מומלצות. מאז תיאור המודל הקלאסי של התפתחות הפוליפ מאדנומה לסרטן, הצטבר ידע מולקולרי רב, למשל מפרויקט אטלס הגנום ) The Tumor Genome Atlas הסרטני ( האמריקני ומפרויקטים רבים אחרים. כיום אנו יודעים כי ישנם שני מסלולים עיקריים להתפתחות של סרטן המעי הגס, ושמדובר .]2[ בתהליך הטרוגני שני המסלולים העיקריים להתמרה סרטנית נקראים: ) Micro-satellitestable-MSS . יציבותגנומית( 1 . חוסר יציבות גנומית 2 ) Micro-satellite instable - MSI ( )85%- אנו יודעים היום שרוב גידולי המעי הגס (כ . הגידולים הללו MSS הם מהסוג הראשון - מתאפיינים באי-יציבות כרומוזומלית. משמעות הביטוי 'חוסר יציבות כרומוזומלית' היא שתאי הסרטן יראו עלייה/ירידה במספר הכרומוזומים, אובדן חלקים בני מיליוני בסיסים מכרומוזומים וכו'. לעומת זאת, כאשר מסתכלים על הרצף הגנטי עצמו, רואים שיש יחסית מעט מוטציות נקודתיות. ננסה להבהיר זאת כמטאפורה: אם כרומוזום הוא משפט המורכב ממילים רבות, אזי בגידולים אלה חסרות או מוכפלות מילים רבות, אך אין טעויות כתיב במילים עצמן. ממקרי סרטן המעי הגס הנותרים 15%- כ , כלומר רצפי דנ"א קצרים MSI מאופיינים ב-

סרטן המעי הגס הוא הסרטן השני בשכיחותו בישראל. למרות זאת, שכיחותו הולכת ויורדת . הסיבה לכך היא 50 בקרב אוכלוסייה מעל גיל שהוא אחד מסוגי הסרטן הניתנים למניעה, ומאמצי הסריקה המוקדמת מביאים בהדרגה לירידה בשכיחותו. נראה שהיעילות הרבה של המניעה שמושגת על ידי קולונוסקופיה, נובעת מכך שברוב המכריע של המקרים סרטן המעי הגס מתפתח מנגעים שפירים (פוליפים), המתפתחים לגידול סרטני במשך שנים רבות. התהליך האיטי של התפתחות פוליפים אלה בכלל האוכלוסייה מאפשר זיהוי הפוליפ .]1[ וכריתתו עוד בטרם יהפוך לגידול סרטני רוב גידולי המעי הגס הינם אקראיים, כלומר מהמקרים 30%- ללא סיפור משפחתי, אך בכ קיים סיפור משפחתי המעיד על אלמנט תורשתי, ועל כך נרחיב מעט בהמשך. תהליך ההתפתחות של הפוליפ מאדנומה Vogelstein לסרטן תואר לראשונה על ידי ]. המודל שלהם מתאר תהליך 1[ Fearon ו- רב-שלבי שבו מתרחשות כמה מוטציות עד להתפתחות של סרטן. המוטציה הראשונה גורמת להתפתחות של אדנומה שפירה. בשלב הבא תתרחש מוטציה נוספת, ובעקבות זאת הפוליפ יהיה בעל היסטולוגיה מתקדמת High grade ל- Low grade יותר (למשל מ- ) ובהמשך תתווסף מוטציה שתגרום dysplasia להתפתחות של סרטן חודרני. כאמור, שנים. העובדה 10- התהליך איטי, ונמשך כ שהתהליך שתואר איטי, מאפשרת ביצוע קולונוסקופיות כבדיקת סריקה לאדם שנים, במידה והבדיקה 10 בסיכון ממוצע כל תקינה. קיימים גם מסלולי התפתחות מהירים הרבה יותר של סרטן המעי הגס

14